FOXP2基因
發育性言語失用(DAS;DVD)是在語言交流過程中，中樞神經系統中構音運動程序編制和激活障礙，致外周構音器官在肌力、共濟運動正常的情況下出現音素、音節等語言符號的生成障礙，最終表現為運動性交流障礙，可伴有失語、構音障礙、口吃和吞嚥障礙等症狀［6］。
1990年，Hurst等［7］發現一個患有嚴重的語言及言語障礙的大家系，稱為“KE家族”，這個家族3代24人中有16人患有發育性言語失用，同時伴有構音障礙，對語詞不能正確發音，患病成員口面部的精細運動存在障礙，並且伴有嚴重的口頭及書面語言的理解和表達障礙。2001年，Lai等［8］研究發現導致“KE家族”語言及言語障礙的基因為位於SPCH1區域的FOXP2基因。
FOXP2基因是人類所發現的第一個言語相關基因，屬於“FOX”基因家族。FOXP2基因包括19個外顯子，其中3a和3b進行選擇性剪切，外顯子5和6編碼多穀氨酸鹽束，外顯子12～14編碼foxhead區域。“KE家族”所有患病個體均存在FOXP2基因第14外顯子G→A的轉換，導致精氨酸突變為組氨酸(R553H)。作者認為在胚胎髮育關鍵期FOXP2基因表達量不足導致影響語言及言語發育的重要神經結構發育不良，從而導致語言及言語障礙。新近的一項研究發現FOXP2基因第14外顯子G→A的轉換破壞核定位及DNA結合性，從而導致FOXP2基因的功能嚴重受損［9］。
基於KE家族成員大腦結構及功能研究，人們推測FOXP2基因可能與影響運動控制的腦區和調節語言及言語神經系統結構的發育有關。在很多脊椎動物中，FOXP2基因高度相似，而且在與感覺運動整合及運動學習有關神經迴路的表達上高度保守［10］。Groszer等［11］建立了與“KE”家族存在相同FOXP2基因突變小鼠模型，發現攜帶雜合型FOXP2基因突變(R552H)鼠在種族特異性運動技能的學習方面存在嚴重缺陷，並且存在紋狀體和小腦神經迴路的神經突觸可塑性異常。FOXP2基因在人發育中的大腦皮層存在表達的特異性，尤其在與高級認知功能和語言有關的腦區呈高度表達［12］。Spiteri等［13］報道FOXP2基因在人腦紋狀體高度表達，而紋狀體與認知和運動協調功能有關。
FOXP2蛋白作為一種轉錄因子可以調控其他基因的表達。在與語言學習有關的神經迴路發育中，FOXP2及其下游靶基因可能構成了起決定性作用的基因網絡［14］。對於FOXP2基因功能的研究不僅能夠明確神經發育障礙性疾病的病因，而且可能有助於解釋人類語言及言語的起源問題［15］。
Spiteri等［13］通過染色質免疫沉澱和微點陣分析(ChIP-chip)在胎兒腦組織基底神經節和額皮質下層發現285個FOXP2的靶基因並在體外證實FOXP2基因的調控作用。其中很多靶基因對於中樞神經系統發育如神經軸突的生長起到關鍵性作用，例如EFNB3基因、HESX1基因和CER1基因［13］。Konopka等［16］的研究確定FOXP2基因可以顯著上調61個基因、下調55個基因的表達。
FOXP2基因可能通過這些靶基因影響大腦中的語言功能區域和神經網絡，另一些受影響的基因與咽喉部位的軟組織發育有關，從而影響與語言功能有關的器官的發育［16］。Vernes等［17］估計FOXP2基因可能與人類基因組中300～400個基因的啟動子相結合。2008年，Vernes等［18］發現一個FOXP2基因的重要靶基因CNTNAP2基因，FOXP2基因可以直接調控CNTNAP2基因的表達。CNTNAP2基因位於7q35，編碼一種神經黏附分子突觸前膜外伸蛋白(neurexin)，在人發育中的大腦皮層表達［19］。突觸前膜外伸蛋白通過與位於突觸後膜的neuroligin相互結合，在突觸的組裝、分化以及突觸發揮其傳遞信息的功能方面起到核心的調控作用［20］。FOXP2通過與CNTNAP2基因內含子1的調節序列相結合而調控其表達。FOXP2和CNTNAP2均被認為是影響語言及言語發育的重要基因。通過分析典型特殊語言障礙兒童CNTNAP2基因多態性，發現其與無意義言語重複有顯著的定量關係［18，21］，Whitehouse等［22］發現CNTNAP2基因第13～15外顯子常見變異與早期語言獲得有關，提示FOXP2-CNTNAP2通路與特定的語言障礙相關［18，21］。此外，針對與FOXP2基因相互影響的FOXP1基因的研究也可能為語言及言語障礙性疾病提供新的線索［23］。
FOXP2基因作為人類所發現的第一個言語相關基因已成為人們研究語言及言語障礙和相關疾病的熱點。2005年，MacDermot等［24］發現3例發育性言語失用患兒中存在新的FOXP2基因編碼區突變，這些突變能夠導致FOXP2蛋白序列的變異。有關發育性言語失用患兒的染色體核型分析方面的研究進一步支持FOXP2基因在言語發育中的重要作用，並且不同雙親來源的FOXP2基因表達存在差異。
2006年，Feuk等［25］發現5名發育性言語失用患兒存在包括FOXP2基因所在區域的父源染色體缺失;Zeesman等［26］報道一個患有嚴重交流障礙的女孩存在包括FOXP2基因的父源7q31-q32缺失。2007年，Lennon等［27］報道了一個語言障礙伴有發育性言語失用病例，染色體分析顯示7q31．1-7q31．31缺失，這是包括FOXP2基因在內的最小範圍的染色體缺失病例，進一步證明FOXP2基因在語言及言語發育中的重要作用。
Wilcke等［28］運用機能性磁共振成像與遺傳學相結合的技術即成像遺傳學研究FOXP2基因遺傳變異與閲讀障礙患者腦活化的相關性，提示FOXP2基因遺傳變異可能與閲讀障礙特異性腦區的活化障礙有關。
本課題組選擇FOXP2基因的`5個多態位點進行了FOXP2基因與功能性構音障礙的相關性研究，結果發現rs1852469T等位基因可能是決定疾病易感性的重要因素［29］，提示FOXP2基因可能與功能性構音障礙相關，尚有待於進一步研究。以上研究提示FOXP2基因在語言及言語發育和語言障礙相關疾病中起到重要作用。
3p12-13
2001年，Nopola-Hemmi等［30］發現了一個患有誦讀困難的芬蘭大家系，通過全基因組掃描發現3號染色體pericentromeric區域(3p12-13)與誦讀困難存在連鎖關係。由於功能性構音障礙與誦讀困難有共同的臨牀特徵，2004年，Stein等［31］研究了77個功能性構音障礙家系，對3號染色體上pericentrometric區域跨越56cM的15個標記進行了連鎖分析，其中12個標記與Nopola-Hemmi等［30］所研究的發育性誦讀困難的遺傳標記相一致。結果發現在這12個標記中，D3S2465和D3S3716與功能性構音障礙兒童的音韻記憶存在很強的連鎖關係，有意義字閲讀與D3S2465相連鎖，無意義字閲讀與D3S1595連鎖。
Stein等［31］的研究結果提示3號染色體上的數量性狀遺傳位點對於構音障礙和誦讀困難具有多效性。2005年，Hannula-Jouppi等［32］研究發現位於3p12．3的ROBO1基因是誦讀困難的候選基因。
ROBO1基因是與腦發育有關的軸突導向受體基因。他們發現在部分家庭，ROBO1基因部分單倍劑量不足可能是導致誦讀困難的原因。Bates等［33］研究ROBO1基因與語音緩衝缺陷(phonologicalbufferdeficits，與語言獲得、特殊語言損害和功能性構音障礙相關的一種表型)的相關性，研究結果支持ROBO1基因在語言獲得中起重要作用。
15q11-21
Prader-Willi綜合徵(PWS)和Angelman綜合徵(AS)是兩種臨牀上明顯不同的神經遺傳性疾病。約70%的PWS及AS患者均發現有染色體15q11-13的缺失。25%PWS患者這兩條15號染色體均正常，但兩條15號染色體均來自母親，即母親單親二體(UPD);2%AS患者的兩條15號染色體均來自父親，即父親單親二體(UPD)。15q11-13缺失型的PWS患者口部運動功能較差，並且存在閲讀障礙、視覺加工障礙和交流障礙［34］。Fisher等［35］的研究進一步提示15q15-q21區域與閲讀障礙連鎖。近來，Buonincontri等［36］在15q21確認了2個閲讀障礙的候選基因:ZNF280D基因和TCF12基因。由於構音障礙、PWS/AS綜合徵、閲讀障礙有部分相互重疊的臨牀症狀，推測影響這些疾病的15q也可能影響功能性構音障礙的易感性。
近來，位於此區域的一個候選基因EKN1(DYX1C1)被確認，EKN1基因被定位於15q21．3(OMIM608706)。Wigg等［37］於2004年報道了EKN1基因多態性與148個閲讀障礙家系的相關性分析，結果發現EKN1基因與閲讀及閲讀相關過程如音韻意識、單詞識別、言語短時記憶等存在相關性。Smith等［38］於2005年首次報道了EKN1基因與構音障礙和音韻記憶確實存在連鎖關係。
2006年，Stein等［39］研究了151個功能性構音障礙家系，其中126個為高加索人種，通過功能性構音障礙表型與15q14-21區域微衞星標記的連鎖分析發現功能性構音障礙與15q14存在連鎖關係，但未發現與DYX1C1/EKN1基因的連鎖關係。另外，在印度人羣中，也未發現DYX1C1多態性與閲讀障礙相關［40］。因此構音障礙與15q11-21的關係值得進一步研究。
6p22及1p34-36
除3p12、15q21及15q14外，Smith等［38］報道功能性構音障礙還與閲讀障礙的另一個候選區域DYX2(6p22)有關。Paracchini等［41］發現位於DYX2的KIAA0319基因影響閲讀能力。近來，Elbert等［42］的研究進一步顯示KIAA0319基因的5’區與閲讀障礙的相關性。此外，位於DYX2的另一個基因DCDC2也被認為是閲讀障礙的易感基因［43-45］。2007年，Miscimarra等［46］報道1p34-36即DYX8可能存在功能性構音障礙的致病基因。Couto等［47］發現位於DYX8的KIAA0319-Like基因是閲讀障礙的候選基因。此外，閲讀障礙的其他候選基因區域是否也是影響功能性構音障礙的易感基因尚需進一步研究。
綜上所述，目前研究顯示功能性構音障礙可能與FOXP2或鄰近基因以及EKN1基因有關，尚需對不同功能性構音障礙樣本進行進一步研究。功能性構音障礙作為複雜性疾病，其發病機制可能涉及多個基因及環境的共同作用，因此，3p12、15q14、15q21及其他閲讀障礙相關基因與功能性構音障礙的關係值得進一步探討。
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